El atlas cerebral del ratón envejecido revela la mayoría de los cambios en la materia blanca a lo largo del tiempo

Aug 12, 2023

Crédito: Natalia Misintseva/1425352403/iStock / Getty Images Plus

La causa de la reveladora desaceleración de la memoria y la cognición provocada por el envejecimiento aún no está clara, y los factores moleculares son aún más desconocidos. Ahora, un estudio en ratones sugiere que los cambios más pronunciados que ocurren con el tiempo se producen en la materia blanca, neuronas que son fundamentales para transmitir señales a través del cerebro. La investigación también examinó cómo dos tratamientos antienvejecimiento (restricción calórica e infusiones de plasma de ratones jóvenes) afectan diferentes regiones del cerebro. ¿Cuál ralentizó mejor el deterioro relacionado con la edad? El plasma joven.

Los resultados ofrecen información sobre el deterioro cognitivo del envejecimiento normal, así como la forma en que el envejecimiento contribuye a enfermedades neurodegenerativas como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson y la esclerosis múltiple.

Esta investigación se publica en Cell, en el artículo "El atlas del cerebro del ratón envejecido revela la materia blanca como focos vulnerables".

"Vi este estudio como una forma de explicar esa vulnerabilidad regional un tanto misteriosa", dijo Tony Wyss-Coray, PhD, profesor de neurología y ciencias neurológicas en Stanford Medicine y director de la Iniciativa Phil y Penny Knight para la resiliencia cerebral en la Universidad Wu de Stanford. Instituto de Neurociencias Tsai.

Los investigadores perfilaron 1.076 muestras de 15 regiones en ambos hemisferios del cerebro de 59 ratones machos y hembras de siete edades (de 3 a 27 meses). Identificaron y clasificaron los principales genes expresados ​​por las células que se encuentran en cada región del cerebro. Identificaron 82 genes que se encuentran con frecuencia y varían en concentración en 10 o más regiones.

Los hallazgos sugieren que la materia blanca, que se encuentra en lo profundo del cerebro y contiene fibras nerviosas protegidas por mielina de color blanco, mostró los cambios más tempranos y pronunciados en la expresión genética en ratones de 12 y 18 meses de edad.

Más específicamente, los autores escriben que identificaron una "firma genética del envejecimiento en todo el cerebro en las células gliales, que exhibieron cambios de magnitud espacialmente definidos". Al integrar la transcriptómica espacial y de un solo núcleo, descubrieron que el envejecimiento glial "era particularmente acelerado en la materia blanca en comparación con las regiones corticales, mientras que las poblaciones neuronales especializadas mostraban cambios de expresión específicos de la región".

“No podemos decir definitivamente cómo los cambios en la expresión genética en la materia blanca afectan la memoria y la cognición. Eso requeriría más manipulación genética y trabajo de neurobiología”, dijo Wyss-Coray. "Pero sabemos que la materia blanca es el cableado que conecta las diferentes regiones del cerebro".

Trabajos anteriores han demostrado que el envejecimiento altera un patrón de expresión genética en el cerebro que de otro modo sería estable, activando genes que regulan la inflamación y la respuesta inmune, y desactivando genes responsables de la síntesis de proteínas y colágeno. La inflamación y la respuesta inmune afectan la integridad de la vaina de mielina, la capa aislante alrededor de los nervios responsable de transmitir señales a través del cerebro.

"La materia blanca ha sido un área bastante descuidada en la investigación sobre el envejecimiento, que generalmente se centra en las regiones densas en neuronas, como la corteza o el hipocampo", dijo Oliver Hahn, PhD, ex becario postdoctoral en el laboratorio Wyss-Coray y ahora investigador principal. en Calico Life Sciences. "El hecho de que la materia blanca esté surgiendo en nuestros datos como un área de particular vulnerabilidad al envejecimiento abre hipótesis nuevas e intrigantes".

Durante el estudio, el equipo exploró dos intervenciones (restricción calórica e inyecciones de plasma de ratones jóvenes) para evaluar si protegían contra los cambios específicos de la región en la expresión genética. Cada intervención comenzó cuando los ratones tenían 19 meses y duró cuatro semanas.

Los investigadores descubrieron que la restricción calórica provocaba que se activaran genes asociados con los ritmos circadianos, mientras que la intervención con plasma activaba genes implicados en la diferenciación de células madre y la maduración neuronal que conducían a una reversión selectiva de la expresión genética relacionada con la edad.

"Las intervenciones parecieron actuar en regiones muy diferentes del cerebro e [inducir] efectos sorprendentemente diferentes", dijo Hahn. "Esto sugiere que existen múltiples regiones y vías en el cerebro que tienen el potencial de mejorar el rendimiento cognitivo en la vejez".

El equipo también examinó los cambios relacionados con la edad en los genes asociados con tres enfermedades neurodegenerativas (la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple) que generalmente afectan regiones específicas del cerebro. La distribución de la expresión de cada gen había cambiado en animales más viejos y se produjo en regiones del cerebro que normalmente no están asociadas con una condición neurodegenerativa particular. Este hallazgo podría ofrecer información sobre la gran cantidad de pacientes que padecen enfermedades neurodegenerativas sin un vínculo genético firme.

"Los cambios genéticos individuales observados en el ratón pueden no trasladarse directamente a los humanos", dijo Wyss-Coray. "Pero creemos que la vulnerabilidad de la materia blanca al envejecimiento probablemente sí lo haga".

El estudio también podría ofrecer nuevas oportunidades para explorar tratamientos e intervenciones mediante el uso de datos de expresión genética para centrarse en las poblaciones de células vulnerables al envejecimiento. Los estudios futuros podrían explorar cómo la expresión genética conduce a cambios funcionales en la actividad y estructura neuronal.